PERSPECTIVES THERAPEUTIQUES COVID-19
PLACE de l’HYDROXYCHLOROQUINE,
des MACROLIDES dont l’AZITHROMYCINE,
et d’autres thérapeutiques
dans l’INFECTION à CORONAVIRUS
version 3 du 27 MAI 2020
Dr. Dominique COQUERET
Auxerre
domcoquer@wanadoo.fr
PLAN de l’Article :
I/ Introduction : l’épidémie à COVID-19
2/ Symptomatologie et processus physiopathologiques propres au Coronavirus COVID-19
3/ L’arsenal thérapeutique selon le stade évolutif
4/Les Propositions thérapeutiques nouvelles
5/ FONDEMENTS pharmacologiques de l’intérêt des MACROLIDES,
et en particulier de l’ AZITHROMYCINE pour les patients infectés par le COVID-19
I/ Introduction : l’épidémie à COVID-19
L’épidémie à Coronavirus (SARS COVID-2) qui a pris naissance à Wuhan, en Chine, à la fin de l’année 2019, s’est rapidement répandue dans le monde.
Elle est devenue une pandémie. Sa vitesse de propagation, à partir de foyers localisés en région de Lombardie dans le Nord de l’Italie, dans la région alsacienne de Mulhouse en France, puis en Espagne, à New-York..., ont fait prendre conscience du degré d’infectivité, c’est-à-dire de la capacité du virus à être contagieux.
En France, les premiers « cas » sont apparus en Janvier 2020, puis le nombre de personnes infectées a brusquement décollé à partir du 23-24 Février, suivant une ascension selon une courbe exponentielle.
Or, en dépit de l’expérience chinoise qui était suivie avec attention en Europe, il faut reconnaître que les autorités de santé ont été prises au dépourvu. Les stratégies retenues d’un pays à l’autre ont divergé. En France, la mauvaise gestion du stock de masques, la pénurie initiale de respirateurs, et le nombre restreint de lits en Réanimation, conséquences d’une politique de réduction hospitalière depuis plusieurs années, ont concouru à une prise en charge inaugurale difficile.
En outre, la crainte d’affecter l’économie en mettant précocement les travailleurs en « chômage technique » a fait perdre du temps au cloisonnement nécessaire des personnes, en vue de casser la courbe de la progression épidémique. Lorsque la décision a été prise d’un confinement généralisé de la population à partir du 16 Mars (hors le personnel de santé et les postes indispensables au fonctionnement minimal des services), la situation sanitaire dans plusieurs foyers épidémiques régionaux était déjà devenue critique.
2/ Symptomatologie et processus physiopathologiques propres au Coronavirus COVID-19
D’un point de vue médical, nos connaissances sur le virus étaient restreintes.
On savait seulement qu’il faisait partie de la famille des Coronavirus, qui sont des virus à ARN. Cette famille était déjà connue : certaines souches sont responsables d’infections bénignes ; d’autres, virulents, avaient déjà émergé pour créer des foyers épidémiques sévères responsables du SRAS le Syndrome respiratoire aigu sévère, ou du MERS le Syndrome respiratoire du Moyen-Orient.
Mais ce Coronavirus nouveau, manifestement issu d’une mutation, se comportait de façon paradoxale : il épargnait les « jeunes » pour décimer les « vieux » ! Chez la grande majorité des enfants et des adultes jeunes, la maladie est bénigne, prenant l’aspect d’une banale virose ORL, ou simulant des troubles digestifs. Chez les personnes de 40 à 65 ans, les symptômes donnent un tableau comparable à une « grippe » avec l’apparition d’une fièvre, une céphalée, une asthénie, des myalgies (douleurs musculaires), de la toux initialement sèche, une anosmie (perte d’odorat) assez caractéristique, une diarrhée quelquefois, puis au bout de quelques jours un certain degré de « gêne respiratoire » susceptible de s’aggraver en dyspnée (difficulté respiratoire franche).
Chez les personnes de plus de 65 ans, mais surtout après 70-80 ans, l’évolution est fréquemment aggravée en quelques jours, conduisant à un tableau de détresse respiratoire, avec fatigue extrême, et troubles de la conscience (confusion...) justifiant l’hospitalisation. Les examens pulmonaires par tomodensitométrie (scanner) ont montré des images de pneumonies, localisées ou diffuses, et des opacités bilatérales en « verre dépoli » très caractéristiques de l’infection. Chez une proportion de patients hospitalisés, l’oxygénothérapie a suffi à amener une amélioration, et l’administration conjointe d’antibiotiques a permis d’éviter des surinfections bactériennes pulmonaires.
Mais une importante proportion de patients âgés a basculé dans des tableaux de détresse respiratoire aggravée conduisant à recourir à la Ventilation assistée qui ne peut se faire qu’en Réanimation en mettant le patient en coma artificiel. Un certain nombre de patients ont développé une altération des fonctions rénales, faisant supposer que le virus n’a pas qu’un tropisme pulmonaire, mais qu’il cible également les reins. Certains sont décédés rapidement d’une « défaillance multi-viscérale » (de tous les « organes nobles », poumons, reins, foie, cœur et cerveau « lâchant » les uns après les autres).
Chez certains patients, des érythèmes (plaques rouges cutanées) et des engelures des extrémités ont fait évoquer le diagnostic de « vascularite », qui est le déclenchement d’une pathologie inflammatoire des vaisseaux sanguins. Furent observés aussi des états d’hyper-coagulabilité avec embolie pulmonaire, micro-embolies des veines pulmonaires, ou des thromboses artérielles comme des AVC (accidents vasculaires cérébraux) qui ont fait sérieusement évoquer une responsabilité directe du coronavirus sur la crase sanguine (sur la coagulation, ou par une activation plaquettaire...).
Il a été remarqué que le diabète, les pathologies cardio-vasculaires comme l’hypertension artérielle (HTA), l’artériosclérose, les coronaropathies, et surtout l’obésité étaient les facteurs de risques les plus prédictifs d’évolution aggravée. On le sait maintenant, dans l’évolution du diabète vers l’angiopathie (la macro-angiopathie et la micro-angiopathie), comme dans la genèse de l’HTA et de l’artériosclérose, il existe un processus inflammatoire lent, insidieux, progressif qui conduit à toutes les complications vasculaires.
L’obésité, outre ses causes génétiques, alimentaires, et endocriniennes, serait associée à un syndrome inflammatoire latent qu’on ne sait pas encore traiter.
Or, il apparait de plus en plus que le Coronavirus déclenche une inflammation aiguë, vasculaire et poly-viscérale, d’autant plus facilement et d’autant plus gravement qu’il existe déjà un « terrain inflammatoire ». La survenue d’un état inflammatoire aigu, initié ou amplifié par le virus, peut être dépistée par le dosage plasmatique de la Vitesse de sédimentation (VS), du taux de Fibrine, et surtout de la Protéine C réactive (CRP). Ainsi a-t-on pu découvrir qu’une des spécificités du Coronavirus était le déclenchement d’un « orage de Cytokines », celles-ci étant des substances pro-inflammatoires comme les Interleukines IL-1, IL-6, IL-8 et le « Tumor necrosis factor alpha » (TNF- α). Elles entrainent, par le biais d’une inflammation aiguë, des lésions vasculaires elles-mêmes compliquées de thromboses, ainsi que des altérations de l’épithélium bronchique, et des lésions destructrices des parois alvéolaires pulmonaires telles que l’oxygène ne peut plus être extrait vers les capillaires pulmonaires. Il s’en suit une asphyxie dramatique. Si l’on a cru un instant que les anti-inflammatoires, sur la foi de certaines recommandations chinoises, étaient délétères au cours de cette infection, on découvre maintenant qu’ il conviendrait de prescrire certains anti-inflammatoires spécifiques susceptibles d’antagoniser ce largage massif de cytokines. Ce ne sont surement pas les anti-inflammatoires courants agissant sur les enzymes Cyclo-oxygénases (COX-1 et COX-2), mais des remèdes possédant des propriétés pharmacologiques anti-interleukine IL-6 et anti-TNF-α...
3/ L’arsenal thérapeutique selon le stade évolutif
Chez les personnes pauci-symptomatiques, c’est-à-dire présentant peu de symptômes, ou seulement des symptômes mineurs, l’évolution dans la très grande majorité des cas, se fait naturellement vers la guérison. Le seul remède allopathique recommandé est le PARACETAMOL (EFFERALGAN®, DOLIPRANE®, DAFALGAN®) à la posologie de 3 à 4 g au maximum par 24H. Toutefois il faut faire remarquer que ce médicament n’est pas sans danger, car sa marge thérapeutique est étroite ; en fait, il peut être toxique à partir de 3 g. par jour chez certains sujets. Car, si la plus grande partie est gluco- et sulfo-conjuguée par le foie, une partie est métabolisée par le système enzymatique du Cytochrome P-450 en un métabolite toxique le NAPQI qui est dégradé par le Glutathion, une substance très importante du foie chargée de la détoxification des substances toxiques. Et en cas de saturation du Glutathion par un surdosage, le NAPQI non dégradé peut déclencher un cytolyse hépatocellulaire, c’est à dire une hépatite toxique aiguë. Par ailleurs, la fièvre ayant un rôle bénéfique contre les virus et un rôle d’activation des défenses leucocytaires, il est conseillé de ne pas chercher à supprimer complètement la fièvre, mais de ne prendre que des demi-posologies à savoir 500mg toutes les 6 H. x 4 fois par jour (soit 2 g par jour au maximum) ce qui suffisant pour écrêter les pics fébriles et soulager céphalées et douleurs musculaires. Chez certains patients, la survenue d’une toux plus grasse, avec signes stéthacoustiques de râles bronchiques feront adjoindre une Antibiothérapie pour prévenir ou traiter à son début une surinfection. En 5 à 7 jours, les symptômes de fièvre, courbatures, gêne respiratoire s’amendent ; une toux d’irritation peut persister quelque temps, ainsi qu’une fatigue.
Les patients hospitalisés correspondent à des situations plus graves, déjà évoluées en bronchite asthmatiforme, ou en broncho-pneumopathie ; celle-ci sera documentée par la Radiographie pulmonaire et/ou par un examen scanographique montrant ces opacités en ’verre de montre’ caractéristiques de l’atteinte du parenchyme pulmonaire par le Coronavirus. L’infection peut aussi toucher la plèvre, provoquant un épanchement (pleurésie). Le traitement repose sur l’Antibiothérapie associée à l’Oxygénothérapie guidée par l’importance de la dyspnée (gêne respiratoire) mais surtout par la désaturation du taux d’oxygène sanguin évaluée par Oxymétrie au doigt. Les Antibiotiques associés les plus fréquemment prescrits sont l’AMOXICILLINE - ACIDE CLAVULANIQUE ou un MACROLIDE associé à une CÉPHALOSPORINE de 3° GENERATION (C3G) afin de couvrir un spectre d’action qui englobe le Pneumocoque, les Streptocoques, les Staphylocoques hospitaliers, Klebsiella pneumoniae agent de pneumonie...
En cas d’aggravation sévère, les patients peuvent présenter, selon leurs comorbidités et leurs fragilités : un tableau dyspnéique asphyxique, une pneumonie de surinfection à germes résistants, une insuffisance rénale, une décompensation diabétique avec acidocétose, une phlébothrombose avec embolie pulmonaire, ou une décompensation cardio-respiratoire sur un coeur ischémique... le patient sera pris en charge en Soins Intensifs pour bénéficier des techniques de Réanimation. Oxygénothérapie, antibiothérapie hospitalière (comme la VANCOMYCINE...), passage des diabétiques à l’INSULINE, mise sous HEPARINE (anticoagulant)... seront les thérapeutiques les plus courantes. Malheureusement, surtout chez les patients âgés ou présentant des facteurs de risque majeurs, le Coronavirus déclenche une intense réaction inflammatoire pulmonaire nécessitant la mise sous Assistance Respiratoire, ce qui impose un coma artificiel maintenu. Malgré ce très lourd traitement qui nécessite un personnel hautement compétent et nombreux, l’évolution est parfois précipitée en défaillance polyviscérale dont l’issue est mortelle.
Par ailleurs outre le risque d’embolie pulmonaire liée au décubitus prolongé, l’importante inflammation pulmonaire favoriserait des micro-thrombi dans les veines pulmonaires qui interrompraient gravement l’échange d’oxygène, et serait l’une des principales causes de décès (selon le Pr Sandro GIANNINI de l’Institut Orthopédique Rizzoli de Bologne en Italie).
Les patients qui « miraculeusement » sont des rescapés de la Réanimation, après 10 à 15 jours d’Assistance respiratoire, ressortent avec des pertes de poids importantes, une amyotrophie (fonte musculaire), une grande asthénie, un degré plus ou moins important de difficulté respiratoire liée à une fibrose pulmonaire séquellaire, des pertes d’équilibre à la station debout, et des troubles mnésiques importants liés à l’hypoxie cérébrale subie pendant la période de défaillance alvéolaire.
4/Les PROPOSITIONS THERAPEUTIQUES NOUVELLES
Lors de l’épidémie meurtrière qui s’était abattue sur la ville de Wuhan et la province de Hubei en Chine, les Médecins chinois expérimentèrent plusieurs types de traitements : des antiviraux, ainsi que deux antipaludéens : la Chloroquine et l’Hydroxychloroquine dont des travaux sur ces molécules, in vitro c’est-à-dire en laboratoire, avaient montré une certaine action antivirale.
Ils publièrent leurs résultats, cette fois résultant d’une utilisation clinique sur les malades, en Février 2020.
En France, un des seuls chercheurs à être réellement au courant de l’intérêt de ces molécules était le Pr Didier RAOULT, chercheur en microbiologie et en infectiologie de l’Institut Hospitalo-Universitaire IHU Méditerranée Infection située à Marseille. Il est un des meilleurs chercheurs mondialement reconnu dans son domaine par le monde scientifique ; reconnu en particulier pour ses travaux épidémiologiques concernant : les maladies tropicales, les Rickettsioses (agents des Fièvres Méditerranéennes et de la Fièvre pourprée des Montagnes Rocheuses), sur les Borrélioses transmises par les tiques responsables de la Maladie de Lyme, sur les Coxielloses comme la Fièvre Q (RAOULT et al. 1999), et sur la connaissance de « Virus géants » (... Dirigeant toute une équipe de chercheurs, ses champs de recherche en infectiologie sont très larges : depuis le séquençage du génome de l’agent de la Maladie de Wipple aux Endocardites (FENOLAR...RAOULT et al. 2007) en passant sur une contribution à la Paléoanthropologie sur la responsabilité de Yersinia pestis dans les grandes épidémie de Peste depuis celle de Justinien jusqu’à la Peste Noire de 1347, avec leurs résurgences dans les siècles suivants...dont celle de Marseille en 1720.
Or, le Pr RAOULT a une bonne connaissance de la CHLOROQUINE une molécule dérivée de la QUININE (une substance naturelle isolée de l’écorce du Quinquina, un arbre d’Amérique du Sud). La Chloroquine est une « amino-4-Quinoléine » ayant une action antipaludéenne ; elle a été prescrite en Afrique depuis 1949 sous le nom de NIVAQUINE pour prévenir et traiter la « MALARIA », nom indigène du Paludisme. Elle est douée également de propriétés antivirales, y compris sur le Coronavirus responsable de l’épidémie de SRAS (KEYAERTS et al. 2004). Les Médecins chinois ont testé cliniquement son efficacité à Wuhan début 2020 (GAO, 2020). Son activité antivirale a bien été confirmée aussi sur le SARS-COV-2, qui est le nouveau Coronavirus responsable de l’actuelle pandémie (COLSON...RAOULT et al., 2020) et (DEVAUX... RAOULT et al., 2020).
Elle possède malheureusement un certain degré de toxicité dose-dépendante, essentiellement cardiologique, rétinienne et auditive, qui n’incite pas à en faire un médicament de très grande prescription.
Mais il existe également l’HYDROXYCHLOROQUINE, une molécule « amino-4-Quinoléine » dérivée de la Chloroquine, également antipaludéenne mais 3 fois moins toxique, qui possède une action anti-inflammatoire et immunologique favorable. Elle est prescrite sous le nom de PLAQUENIL®, depuis les années 1960, dans la Polyarthrite rhumatoïde et le Lupus qui sont des maladies inflammatoires d’origine auto-immune. L’Hydroxychloroquine bloque l’activation excessive des Lymphocytes T et inhibe la production de certaines Cytokines pro-inflammatoires comme le TNF-α . Elle possède aussi un effet anti-thrombotique (BEN ZVI, 2012), (AL-BARI, 2015), (PLANTONE, 2018)...
L’équipe marseillaise a découvert également qu’elle alcalinisait aussi les vacuoles du cytoplasme où se réfugiaient certaines bactéries intracellulaires, rendant plus efficace les antibiotiques indiqués comme la Doxycycline.
Elle aussi possède une activité antivirale, in vitro, semblable à celle de la Chloroquine, sur des cultures cellulaires infectées par des virus, dont des Coronavirus. D’où l’idée de la tester « in vivo » chez des personnes infectées par le Coronavirus COVID-19. Son maniement thérapeutique est connu depuis plusieurs décennies (COLSON... RAOULT et al., Mars 2020).
L’Hydroxychloroquine, commercialisée sous le nom de PLAQUENIL®, est un produit sûr à condition d’en respecter impérativement la posologie et les règles qui entourent sa prescription.
Un essai clinique sur 150 patients a été mené à Shanghai avec des doses initiales d’Hydroxychloroquine de 1200 mg/j. pendant les 3 premiers jours, ramenées ensuite à 800 mg/j. les 2 à 3 semaines suivantes ; avec 30% d’effets secondaires et sans bénéfice concluant. Il faut sans doute interpréter ce résultat par une posologie excessive dangereuse, en sachant que la demi-vie de dégradation de la molécule est de 40 à 60 jours ! L’accumulation du produit conduit à une surcharge toxique.
A l’Hôpital Renmin de Wuhan, une équipe de Médecins chinois a utilisé cet Hydroxychloroquine, chez 31 patients infectés du Covid-19, à la posologie de 400 mg seulement, versus un groupe témoins de 31 patients non-traités, avec un certain bénéfice clinique : les 4 patients qui se sont aggravés et ont dus être admis en réanimation appartenaient au groupe témoins (non-traité) (CHEN, 2020). L’Hydroxychloroquine préviendrait l’aggravation de la maladie.
Le Pr RAOULT n’utilise dans son protocole l’Hydroxychloroquine qu’à 600 mg /j soit 1 cp à 200 mg x 3 fois/j. , et certains auteurs dans le monde, plus prudents encore, ne dépassent pas 400 mg soit 1cp matin et soir. Avant instauration du traitement, un tracé électrocardiographique (ECG) préalable s’impose afin d’éliminer un trouble conductif auriculo-ventriculaire préexistant, ou un espace QT long (celui-ci ne doit pas dépasser 500 milli-secondes), ainsi qu’une prise de sang pour exclure un taux de potassium trop bas (hypokaliémie). Car le risque du traitement est de déclencher des troubles du rythme cardiaque à type de BAV (bloc auriculo-ventriculaire) ou d’excitabilité ventriculaire favorisée par une hypokaliémie (torsade de pointe ou tachycardie ventriculaire pouvant être mortelle). Même avec ces précautions, tout accès ressenti de « palpitations » ou la survenue de « syncopes » doivent faire cesser le traitement en cours et consulter immédiatement.
Enfin, la toxicité rétinienne de l’Hydroxychloroquine (qui dépend de la posologie et de la durée du traitement) peut en contrindiquer l’emploi chez ceux qui présentent une rétinopathie sévère avec déjà une amputation du champ visuel (DMLA, Glaucome...) (COSTEDOAT-CHALUMEAU, 2015).
En outre, le Pr RAOULT avec son équipe, dès le début de l’épidémie n’a eu qu’une préoccupation : sélectionner des remèdes connus comme antiviraux sur ce virus à RNA pour les proposer comme solution thérapeutique. Parmi les rares molécules disponibles : l’AZITHROMYCINE...
Ce qui l’a conduit à réaliser un 1° essai clinique sur 24 patients associant l’HYDROXYCHLOROQUINE à l’AZITHROMYCINE avec un résultat concluant sur le plan clinique, malgré le faible nombre de cas (GAUTRET... RAOULT et al. 2020). Il annonça ses résultats comme un succès prometteur...déclenchant une volée de réactions diverses, contradictoires. Il fut encensé par les uns, décrié par d’autres y compris par d’ ’éminents’ infectiologues et Chefs de service des Hôpitaux de Paris. A tel point que, dans ce « feuilleton médiatique », il a été difficile de dénouer ce qui est de l’ordre de querelles d’égos et d’intérêts financiers, de ce qui émane d’une argumentation scientifique honnête !
Poursuivant son objectif, le Pr RAOULT continua de tester à l’Institut Hospitalo-Universitaire plusieurs milliers de personnes qui se présentaient, et de traiter les patients positifs au COVID-19 avec cette association HYDROXYCHLOROQUINE + AZITHROMYCINE pendant 10 jours, tout en colligeant les résultats :
– dans un 2° Essai clinique en Mars 2020 sur 80 patients
au 8° jour du traitement, 93% des patients avaient une charge virale redevenue négative. l’essai s’est fait sans groupe contrôle-placebo afin d’éviter aux patients dépistés dont certains étaient âgés ou porteurs de facteurs de risque, de s’aggraver en pneumonie ou en insuffisance respiratoire
– et dans un 3° Essai clinique en Avril 2020 sur 1061 patients :
les bons résultats ont été chiffrés à 91,7%
la mortalité est de 0,5% (la grande majorité étant des personnes âgées)
Une ETUDE OBSERVATIONNELLE au BRESIL a été menée à Sâo Paulo
par le Dr Rodrigo Barbosa ESPER et une équipe de Médecins urgentistes.
sur 636 personnes s’étant présentées aux Urgences avec des symptômes infectieux évoquant une infection par le COVID-19 : Fièvre, rhume, toux, anosmie, myalgies, céphalée, diarrhée, dyspnée (avec des biais possibles d’infection « grippale ») ; et retenues pour l’étude car ne devant pas être hospitalisées, à qui était proposé un traitement associant l’Hydroxychloroquine et l’Azithromycine.
Aux urgences, un examen pulmonaire par tomodensitométrie permit de classer les images caractéristiques en « verre dépoli » en degré de sévérité.
Ceux présentant des signes pneumopathiques sévères justifiant une hospitalisation, n’ont pas été retenus dans l’étude.
Furent exclus du traitement : les patients atteints de rétinopathies sévères, de myopathie, d’espace QT élargi à l’ECG, les femmes enceintes, et les patients atteints d’hépatopathie sévère ou d’insuffisance rénale ; ainsi que ceux qui refusèrent le traitement. Ces exclus, mais non-hospitalisés, au nombre de 224 constituèrent le Groupe Témoin. (âge moyen 61 ans).
Et 412 patients ont été traités, constituant le Groupe 1 traité. (âge moyen 63 ans)
Tous ces patients ambulatoires ont été suivis en télémédecine pendant les 15 jours consécutifs à leurs symptômes initiaux.
Le protocole thérapeutique était l’Association :
HYDROXYCHLOROQUINE 800 mg le 1° jour, puis 400 mg/jour pendant les 6 jours suivants (du 2° au 7° j.)
AZITHROMYCINE 500 mg par jour pendant 5 jours.
L’efficacité du traitement était destinée à évaluer le pourcentage d’hospitalisation résultant de l’évolution éventuellement aggravée de la maladie. L’Hospitalisation était décidée selon 2 critères : l’aggravation de l’état clinique, et une saturation d’Oxygène (suivie par Oxymétrie) < 90%.
Résultats : dans le GROUPE 1 traité : 1,9% d’Hospitalisation (avec 2 sous-groupes évalués : 1,17% seulement chez ceux traités précocement avant le 7° jour symptomatique ; et 3,2% chez ceux dont le traitement fut tardif au-delà du 7° jour symptomatique)
et dans le Groupe-témoin non-traité : 5,4% d’Hospitalisation.
(différence statistiquement significative).
Cette étude conclue en un bénéfice du traitement associant Hydroxychloroquine-Azithromycine, qui chez des patients présumés COVID-19, qui réduit de 2,8 fois le besoin d’hospitalisation. Il faut remarquer que ce bénéfice passe à 4,6 fois moins d’hospitalisation pour ceux qui sont précocement traités avant le 7° jour suivant les premiers symptômes (ESPER, 2020).
Un autre étude brésilienne conduite à l’Hôpital de MANAUS (Amazonie) :
appelée « CloroCovid-19 Study »
(Dr Mayla Gabriela SILVA BORBA et al...) publiée le 14 Avril 2020
a abouti à des résultats catastrophiques manifestement en relation à des posologies excessives à l’origine de complications cardiaques.
Il s’agit d’un essai clinique prévu au départ sur 440 patients.
réalisé à l’Hôpital de Manaus en Amazonie (Brésil), chez des patients hospitalisés pour un syndrome de détresse aiguë respiratoire sévère (SARS), et pour cette raison, randomisé, en double-aveugle pour la répartition en 2 bras de traitements, mais sans groupe-placebo.
Tous les patients ont reçu une antibiothérapie par CEFTRIAXONE et AZITHROMYCINE.
répartis en 2 bras thérapeutiques :
le 1° bras : traité par HYDROXYCHLOROQUINE à forte posologie :
1200 mg/24H (en 2 prises quotidiennes de 600 mg) pendant 10 jours (soit un total de 12 grammes d’HCQ)
le 2° bras : traité par HYDROXYCHLOROQUINE à faible posologie :
900 mg seulement le 1° jour, puis 450 mg/j les 4 jours suivants
(soit un total de 2,7 grammes d’HCQ en 5 jours)
Au 13° jour, alors que 81 patients avaient été enrôlés, l’étude a été stoppée à cause d’une surmortalité :
– 39% de mortalité dans le 1° bras (16 p./41) à forte posologie
– et 15% de mortalité dans le 2° bras (6 p./40) à faible posologie
A noter que dans le groupe traité par une forte posologie d’HCQ à 1200 mg/jour, 18,9% ont présenté un élargissement de l’espace QT corrigé à l’ECG > 500 millisecondes, considéré comme un facteur important de risque de déclencher des troubles du rythme cardiaque ventriculaire (SILVA BORBA, 2020).
Un autre Essai clinique a été lancé le 23/03/2020 à l’Hôpital Albert-Einstein de Sâo Paulo (Brésil) par le Dr Luiz Vicente RIZZO, multicentrique dans plusieurs hôpitaux brésiliens ; où les patients sont traités par l’Association HydroXYchloroquine + Azithromycine. (résultats non-encore publiés)...
Ajoutons qu’à l’Hôpital de Nice, le Dr Emile FERRARI, cardiologue, a observé parmi 54 patients traités par l’Hydroxychloroquine pour infection au Covid-19, la survenue de troubles du rythme ayant conduit à 4 décès par « mort subite » (il s’agit en général de tachycardie ventriculaire mortelle en 3 minutes en absence de réanimation immédiate !) et 3 arrêts cardiaques qui ont été rattrapés par choc électrique.
Plusieurs Hôpitaux suédois, comme rapporté par le Pr Magnus GISSLEN, ont aussi observé des décès et renoncé à la molécule...
Cela pose la question : les posologies à 600-800 mg sont-elles encore excessives ? Faut-il se contenter d’une posologie de 400 mg /24H comme l’ont déjà choisie avec prudence certaines équipes dans le monde ?
Mais cette posologie est-elle suffisante pour induire les bénéfices attendus ?
– D’ autres Traitements chimiques sont en lisse pour la « course » thérapeutique au Coronavirus :
– le REMDESIVIR est un dérivé monophosphate d’un Analogue de Nucléotides qui bloque l’enzyme qui assure la lecture de l’ARN viral et sa réplication. Il a été mis au point par le Laboratoire américain GILEAD comme antiviral sur des Virus émergents africains comme le virus EBOLA, le virus de MARBURG, le virus LASSA ; contre le Cytomégalovirus (CMV) et les Henipavirus (comme les virus asiatiques Hendra et Nipah) ; et contre les Coronavirus : MERS-COV responsable du Syndrome respiratoire du Moyen-Orient, et SARS-COV agent du Syndrome de Détresse aiguë respiratoire.
Son protocole d’administration est de 200mg le 1° jour, puis 100 mg du 2° au 10° jour. Plusieurs études sont en cours ; son efficacité est d’ores et déjà débattue, car il n’évite pas l’aggravation nécessitant l’Assistance respiratoire ; et prescrit chez les patients gravement atteints, le taux de guérison serait faible. Par ailleurs, il serait responsable d’effets secondaires dans environ 60% des cas, essentiellement une toxicité hépatique et rénale ; enfin son coût, non-encore déterminé par entente avec les pays, pourrait atteindre 1000 dollars par traitement !
– l’Association LOPINAVIR-RITONAVIR : ce sont 2 antiviraux réunis dans le KALETRA 200mg/50mg ® un médicament prescrit contre le virus HIV de l’Immunodéficience humaine (ou SIDA). Ils sont des inhibiteurs de protéases ; mais aussi inhibiteurs de l’isoforme CYP3A4 du Cytochrome P450, un important système enzymatique de métabolisation hépatique des médicaments, d’où de nombreuses interactions médicamenteuses possibles.
La posologie du KALETRA est de 800mg/200mg par 24H, soit 4 cp/jour (2 cp x 2 fois). La boite de 120 cp coûte 433 E.
La difficulté de conduire le traitement tient aux nombreuses contrindications d’associations thérapeutiques dues à cette compétition de dégradation par le Cytochrome P450, et donc au risque d’accumulation et de surdosage des drogues associées que l’on peut être amené à utiliser au cours de la réanimation, comme : certains anti-arythmiques (Amiodarone), un anti-angineux (Ranolazine), un anti-goutteux (Colchicine), certains anti-histaminiques (Terfénadine), tous les dérivés d’Ergot de Seigle (Dihydro-ergotamine...), les hypocholestérolémiants anti-HMG CoA réductase (Lovastatine, Simvastatine...), un stimulant de la motricité gastro-intestinal (Cisapride), plusieurs neuroleptiques anti-psychotiques (Pimozide...), certains anticancéreux...
Selon les médicaments associés, les risques de surdosages se manifesteraient par de l’hypotension, des arythmies graves, des troubles hématologiques, un coma...
– L’INTERFERON BÊTA est une protéine immunomodulatrice, qui joue un rôle dans la défense contre les infections, et régule les réactions immunitaires. On le fait fabriquer sur des cultures cellulaires de cobaye. Il est employé dans la Sclérose en plaques (SEP) sous différents noms commerciaux (AVONEX®, BETAFERON®, REBIF®). Il est testé actuellement dans les formes graves d’infection à COVID-19 seul ou associé aux LOPINAVIR-RITONAVIR
– Le TOCILIZUMAB est un anticorps monoclonal humanisé qui cible le récepteur de l’Interleukine 6 (IL-6) qui est une cytokine pro-inflammatoire ; stimulée par une infection, elle participe avec d’autres cytokines (comme l’IL-8 et le TNF-alpha) à activer une réponse inflammatoire. Le blocage de son récepteur l’empêche d’être active : ce qui est mis à profit dans le traitement de la Polyarthrite rhumatoïde répondant mal au Méthotrexate.
Il est commercialisé sous le nom d’ ACTEMRA ® (Laboratoire ROCHE).
Sa posologie est de 8mg/kg, en injection toutes les 4 semaines. Le coût d’une injection avoisine les 800 E.
Les effets secondaires redoutés sont liés à l’effet immunosuppresseur : est inhibée la réaction inflammatoire, mais aussi l’activation d’un ensemble de mécanismes qui participent de la réponse immunitaire. Ainsi peuvent survenir une leucopénie (baisse des globules blancs), ou une infection bactérienne aiguë (pulmonaire, ORL, intestinale...) à l’origine d’une septicémie.
Cet immunomodulateur a été essayé en Chine au mois de Mars 2020 ; puis une infectiologue de l’Hôpital Umberto I de Syracuse en Sicile, Dr Antonella FRANCO, a conduit un essai clinique sur 14 patients pendant 14 jours, avec une « nette rémission de la symptomatologie », plusieurs patients ayant pu être « récupérés » (déclaration du 26/03/2020 en attente de publication).
En France, la première annonce d’un Essai clinique randomisé mené sur des patients Hospitalisés dans les Hôpitaux de l’Assistance Publique de Paris (APHP) vient d’être faite le 27 Avril 2020 par le Pr Maxime DOUGADOS. Appelé « CORIMUNO » cet essai a concerné 129 patients infectés par le COVID-19 présentant des symptômes suffisamment sévères pour être hospitalisés, mais non en Réanimation ; 65 ont été traités par le Tocilizumab, versus 64 patients ne recevant que les traitements habituels. Le résultat a été jugé prometteur, avec l’objectif atteint d’une réduction « significative » du nombre de passage en réanimation pour détresse respiratoire, d’intubation, et de décès. Les détails sont en attente de publication.
Plusieurs ESSAIS CLINIQUES sont en cours en Europe, en France, et dans le Monde :
– l’ESSAI CLINIQUE « DISCOVERY » est une étude multicentrique randomisée européenne sur 3200 patients sévères hospitalisés, dont 800 dans plusieurs hôpitaux coordonnés par l’INSERM, qui a débuté le 22 Mars 2020. Il comporte cinq branches : 1 groupe Placebo comme contrôle ne recevant que des soins standard, et 4 groupes bénéficiant aussi des soins standard mais traités par 4 thérapeutiques différentes :
. HYDROXYCHLOROQUINE
. REMDESIVIR
. LOPINAVIR-RITONAVIR
. LOPNAVIR-RITONAVIR + INTERFERON BÊTA
– l’ESSAI CLINIQUE « SOLIDARITY » lancé par l’OMS est une étude clinique multicentrique internationale « dans le but de trouver un traitement efficace de la COVID-19 ».
Il comporte 4 options thérapeutiques comparées à des soins standard :
on été sélectionnées ces 4 options :
. REMDESIVIR
. LOPINAVIR-RITONAVIR
. LOPINAVIR-RITONAVIR + INTERFERON BÊTA-1a
. CHLOROQUINE ou HYDROXYCHLOROQUINE
« Il vise à déterminer rapidement si l’un de ces médicaments permet de ralentir la progression de la maladie ou d’améliorer les chances de survie. D’autres médicaments peuvent être ajoutés à l’essai sur la base de nouvelles données. » (OMS)
– D’autres Essais cliniques sont en cours dans le monde ;
et en France : sur les Immunomodulateurs comme le Tocilizumab également à l’Hôpital Foch de Suresnes ;
et sur Sarilumab (KEVZARA®), lui aussi un inhibiteur du récepteur de l’IL-6, avec l’espoir d’endiguer la réaction inflammatoire excessive déclenchée par l’orage des cytokines.
http://www.psychomedia.qc.ca/sante/2020-03-17/coronavirus-essai-clinique-sarilumab
et sur un autre médicament antiviral, le Favipiravir, un inhibiteur sélectif de l’ARN polymérase...
https://www.lequotidiendumedecin.fr/specialites/infectiologie/covid-19-litalie-lance-des-essais-cliniques-avec-un-antigrippal-japonais-le-favipiravir-avigan-de
DONNEES RECENTES sur les Bénéfices/Risques de l’HYDROXYCHLOROQUINE
L’Hydroxychloroquine, (HCQ) seule ou associée à des Antibiotiques, en première intention des Macrolides (comme l’Azithromycine ou la Clarithromycine) ou bien à l’Ampicilline, ou à des Céphalosporines... a été largement prescrite dans le monde : dans les Hôpitaux Européens, Américains, en Amérique du Sud, dans les Pays du Maghreb, en Afrique... avec peu d’informations documentées sur le bénéfice attendu (celle d’éviter une aggravation clinique nécessitant des Soins Intensifs, et la réduction de la morbi-mortalité) par rapport à la mortalité naturelle de la maladie en absence de traitement spécifique.
Une Etude Clinique Française multicentrique, menée à l’Hôpital Henri Mondor de Créteil et dans plusieurs Hôpitaux parisiens, vient d’être pré-publiée en Avril 2020. (MAHEVAS, 2020). 181 patients entre 18 et 80 ans, admis en hospitalisation pour pneumonie à Sars-Cov-2 (Covid-19), ont sélectionnés :
84 traités par HYDROXYCHLOROQUINE dans les 48H de leur prise en charge, à la posologie de 600 mg/ J. , versus 97 patients non-traités par HCQ.
Résultats : selon les chiffres fournis par les auteurs :
– l’aggravation clinique nécessitant le passage en Soins Intensifs :
a concerné 20,2% des patients HCQ ; versus 22,1% des non-traités
Ce léger avantage n’est toutefois pas statistiquement significatif.
– l’évolution en Syndrome de Détresse Respiratoire :
a concerné 27,4% des patients HCQ ; versus 24,1% des non-traités.
Ici, le traitement par HCQ n’a pas évité l’aggravation respiratoire.
– Quant à la Mortalité dans les 7 jours :
elle a été de 2,8% chez les patients HCQ ; versus 4,6% chez les non-traités.
La encore, un léger avantage du traitement HCQ (?) mais non jugé significatif sur le plan statistique.
Le 22 Mai 2020 la parution dans la "prestigieuse" revue The LANCET d’une Etude par le Pr Mandeep MEHRA et al. faisait grand bruit dans la communauté scientifique médicale. Cette étude a rassemblé les données observationnelles de 671 hôpitaux sur les 6 continents entre le 20 Décembre 2019 et le 14 Avril 2020, portant sur 96.032 patients testés positifs au Covid-19, et hospitalisés. Seuls ceux dont l’un des 4 traitements suivants a été instauré dans les 48H suivant leur hospitalisation, ont été retenus, soit 14.888 patients traités ; les non-traités au nombre de 81.144 ont servi de Groupe Témoin.
La Mortalité globale de tous les hospitalisés a concerné 10.698 patients (soit 11,1%)
Mais la Mortalité du Groupe Témoins non-traité a été de 9,3%
tandis que celle de chacun des 4 groupes traités a été supérieure :
– Groupe CHLOROQUINE seule (1868 p.) Mortalité 16,4%
– Groupe CHLOROQUINE + MACROLIDE (3783 p.) Mortalité 22,2%
– Groupe HYDROXYCHLOROQUINE seule (3016 p.) Mortalité 18,0%
– Groupe HYDROXYCHLOROQUINE + MACROLIDE
(Azithromycine ou Clarithromycine) (6221 p.) Mortalité 23,8%
Le risque d’aggravation ayant conduit en Soins Intensifs (réanimation ou Ventilation assistée) ou à un décès, par rapport au Groupe Témoin, a été multiplié par 2,2 pour le Groupe traité par HCQ seule ; et par 2,58 pour le Groupe traité par HCQ associée à l’Azithromycine. Les chiffres de mortalité les plus élevés coïncident avec les 2 groupes où une Aminoquinoléine (Chloroquine ou Hydroxychloroquine) a été associée à un Macrolide (Azithromycine ou Clarithromycine).
La survenue de complications cardiologiques à type d’Arythmie ventriculaire a été rare dans le Groupe Témoins non-traité : 0,3%
alors qu’elle a eu lieu dans les 4 Groupes traités dans des proportions tout à fait anormales :
– Groupe CHLOROQUINE seule 4,3% soit x 14,3 fois / G. témoin
– Groupe CHLOROQUINE + MACROLIDE 6,5% soit x 21,6 fois / G. témoin
– Groupe HYDROXYCHLOROQUINE seule 6,1% soit x 20,3 fois / G. témoin
– Groupe HYDROXYCHLOROQUINE associé
à l’AZITHROMYCINE ou CLARITHROMYCINE 8,1% soit x 27,0 fois / G. témoin
La conclusion des auteurs était que l’Hydroxychloroquine n’apporte aucun bénéfice en terme d’évitement d’aggravation ou en terme de survie. Il existe une importante augmentation de survenue de troubles du rythme ventriculaire, fatal dans un certain nombre de cas. Cette surmortalité, pour être affirmativement imputée aux médications amino-4-quinoléiques (CHLOROQUINE et HYDROXYCHLOROQUINE), devrait faire l’objet d’études randomisées en double aveugle versus placebo (MEHRA, 2020).
Rappelons toutefois que cette étude n’est pas un essai clinique homogène, mais une étude statistique sur des données éparses récoltées. Par ailleurs, les posologies ne sont pas documentées, et l’on peut suspecter qu’au sein de certains hôpitaux, plusieurs sous-groupes de patients aient pu être traités avec des posologies excessives d’HCQ, et donc dangereuses (comme déjà cité à l’Hôpital de Manaus en Amazonie). Ainsi le bénéfice possible de l’HCQ serait contrarié par une surmortalité cardiaque.
Un autre point à faire intervenir pour discerner la juste indication de cette molécule, ou de son abandon : assez rapidement depuis le début de la prise en charge hospitalière des patients les plus graves, les Médecins des Unités de Soins Intensifs s’aperçurent de l’inefficacité de l’Hydroxychloroquine à ce stade évolutif. L’HCQ pressenti, d’après des travaux de recherches préalables, capable de prévenir ou d’atténuer l’inflammation pulmonaire, semblait exercer cet effet protecteur lorsque prescrit très tôt, dès le diagnostic initial, mais pas au stade de pneumonie asphyxique. Il fut même découvert qu’une des raisons majeures de l’aggravation pulmonaire, parfois fulgurante, était due à un état inflammatoire foudroyant touchant autant les vaisseaux pulmonaires que les bronches et les alvéoles ; avec installation de défaillance globale cardio-respiratoire. L’inflammation déclenchait au niveau cardiaque des foyers d’ischémie myocardique, une myocardite à Coronavirus, et une endothéliite compliquée d’activation plaquettaire, cause de thromboses vasculaires (VARGA, 2020).
C’est sur ces coeurs altérés par l’infection que se seraient produits autant de complications ventriculaires constatées sous Hydroxychloroquine, alors que celles-ci n’avaient pas l’habitude d’être observées dans le traitement de la Malaria, de la Polyarthrite rhumatoïde ou du Lupus.
Enfin, les médecins ont observés chez les personnes âgées des altérations rapides de la fonction rénale au décours de l’infection au Covid-19, entrainant une élévation plasmatique des thérapeutiques en cours. Dans le cas où de l’Hydroxychloroquine aurait été prescrite dans les jours précédents, compte tenu d’une demi-vie d’élimination très longue de 40 à 60 jours, tout surdosage induit par une dégradation de la fonction rénale conduit à des taux cardiotoxiques.
Du coup, L’OMS a annoncé le 25 Mai 2020 une « suspension temporaire » de son Etude « Solidarity » qui visait à tester l’Hydroxychloroquine. Et Olivier VERAN, ministre français de la Santé, a annoncé avoir saisi le Haut Conseil de la santé Publique et l’ANSM sur l’opportunité de poursuivre ou d’interdire son utilisation, tant dans les essais cliniques que dans les Hôpitaux, 2 mois après l’autorisation qui avait été faite sur sa prescription pour le Covid-19 exclusivement hospitalière…
Ce 27 Mai 2020, un décret ministériel français annulait les dispositions dérogatoires autorisant la prescription hospitalière d’Hydroxychloroquine pour le Covid-19 en France.
Parmi les PROPOSITIONS ALTERNATIVES : l’AZITHROMYCINE,
et des Remèdes complémentaires : ZINC, SINGULAIR, C3G, AROMATHERAPIE...
L’AZITHROMYCINE est un antibiotique de la famille des Macrolides (classe des Azalides), famille dont la structure chimique a la particularité d’être centrée par un « anneau lactone » autour duquel sont greffés 14 à 16 radicaux. L’Azithromycine est un dérivé de l’ERYTHROMYCINE. Il est commercialisé sous le nom de ZITHROMAX®.
Les Macrolides ciblent d’abord les bactéries Gram + comme les Streptocoques, dont les Streptocoques A responsables d’angines, et Streptococcus pneumoniae ou Pneumocoque, agent de pneumonies aiguës. Mais l’Azithromycine a cette particularité d’agir sur des bactéries intracellulaires (qui pénètrent dans les cellules pour les infecter, comme le font les virus) comme le Chlamydiae trachomatis responsable d’urétrite chez l’homme et de cervicite chez la femme. Il a l’avantage d’une longue demi-vie de 40 Heures ce qui le fait accumuler dans les tissus amygdaliens et le parenchyme pulmonaire ; ainsi un traitement de 5 jours permet de couvrir 8 à 10 jours de traitement, sans ’trou’ thérapeutique. C’est un antibiotique très indiqué et largement prescrit dans les infections ORL (angines et rhino-sinusites) et les trachéo-bronchites. Sa tolérance est correcte pour un traitement court, en respectant la posologie, avec toutefois quelques troubles digestifs (nausées-vomissements). Toutefois, en étant métabolisé par le Cytochrome P450 3A4, il ralentit la métabolisation hépatique de nombreux médications passant par cette voie de dégradation comme les dérivés d’Ergot de Seigle (Ergotamine ou Dihydro-Ergotamine), le Cisapride (commercialisé sous le nom de PREPULSID®, un stimulant de la motricité gastro-intestinal), la Colchicine (commercialisée sous le nom de COLCHIMAX® qui traite les crises de goutte), le Pimozide (commercialisé sous le nom d’ORAP® qui est un neuroleptique antipsychotique)...
Comme la Chloroquine et l’Hydroxychloroquine, il peut, lui aussi, induire des troubles du rythme cardiaque, surtout en cas d’hypokaliémie (c’est-à-dire de taux de Potassium plasmatique bas, ce qui arrive volontiers au cours de traitement diurétique pour hypertension, ou après une diarrhée). Peut survenir : soit une bradycardie (cœur lent) par bloc auriculo-ventriculaire (BAV), soit une hyperexcitabilité ventriculaire déclenchant des extrasystoles ventriculaires ; le plus grave étant une désorganisation de la commande nerveuse cardiaque aboutissant à une « torsade de pointe » ou une « tachycardie ventriculaire » potentiellement mortelle. Pour cette raison, avant d’initier le traitement, un dosage de la kaliémie doit être effectué, ainsi qu’un tracé électrocardiographique (ECG) qu’on peut faire interpréter par un cardiologue en téléconsultation afin de ne pas méconnaître un élargissement préalable de l’espace QT qui serait une contrindication au traitement (a fortiori en association avec de l’Hydroxochloroquine qui, actuellement ne peut se faire qu’en Hospitalisation).
Cet antibiotique vient d’être recommandé en Mars 2020 par le Pr Didier RAOULT de Marseille sous forme d’un tandem HYDROXYCHLOROQUINE + AZITHROMYCINE pendant 10 jours. Ce choix s’appuie sur des données connues propres à la molécule, et en ce qui concerne cet antibiotique-là, sur le fait qu’il possède également des propriétés antivirales et anti-inflammatoires.
La suite de l’histoire est intéressante, alors que l’épidémie à COVID-19 s’est répandue en France comme dans tous les pays, et que fut décrété un confinement pour freiner la progression du nombre des infectés, et éviter un débordement des Services de Réanimation.
Il faut faire remarquer que, deux mois après le début de l’épidémie en France, mis à part les gestes-barrière, aucun traitement spécifique, ou par défaut antiviral non-spécifique, n’a pu être proposé par les ’Instances Médicales’ (l’Académie de Médecine, la Haute Autorité de Santé, les Sociétés savantes, les Spécialistes en Virologie, le Conseil de l’Ordre des Médecins...), laissant les Médecins Généralistes tout comme les Praticiens Hospitaliers dans le désarroi face aux patients se présentant à leurs consultations ou aux Urgences.
Comme l’Azithromycine faisait déjà partie de l’arsenal thérapeutique pour le traitement des infections broncho-pulmonaires hivernales, des Médecins Généralistes « aux mains nues » eurent l’idée de le choisir préférentiellement pour soigner les patients présumés infectés COVID-19 en cas de fièvre et de toux... et des améliorations furent constatées. Suite à des échanges de retours d’expériences entre confrères, se dessinèrent des propositions thérapeutiques : celles d’associer du ZINC, un Oligo-élément connu pour potentialiser l’action des antibiotiques et stimuler les défenses immunitaires. En outre, des médecins mosellans et du Nord ont eu l’idée « géniale » de co-prescrire un remède d’asthme, le Montélukast (commercialisé sous le nom de SINGULAIR®), parce qu’il est indiqué dans les broncho-asthmes tels que la BPCO (Bronchopathie chronique obstructive) où prédominent des phénomènes inflammatoires. Et ce trio thérapeutique prescrit chez plus de 200 patients est efficace : pas d’hospitalisation, et aucun décès ! Trois Médecins rendirent publics leurs résultats : les Dr ERBSTEIN, GASTALDI, et VANSTEENBERGHE.
Voici les liens de leurs premières parutions dans les médias les 11/04 et 13/04 /2020 :
Coronavirus : trois médecins généralistes pensent avoir trouvé un possible remède - Le Parisien
Quasi simultanément, paraissait le témoignage des bons résultats observés chez 24 patients par une Doctoresse de l’Isère, Dr Sabine PALIARD-FRANCO qui testa plusieurs antibiotiques Macrolides (ZITHROMAX®, ZECLAR®, RULID®, ou JOSACINE®), associés en cas de pneumopathie à une Céphalosporine de 3° génération (C3G) comme la Ceftriaxone ou le Cefpodoxime. La fièvre est tombée en 24H-48H, la toux en 72H. Céphalées, Myalgies et Dyspnée d’effort ont été amendées dans les 3 jours. La praticienne pose cette question : est-ce le simple résultat de l’action des antibiotiques, ou l’Azithromycine ainsi que les autres Macrolides prescrits ont-ils eu une action antivirale propre, à l’origine d’un tel bénéfice clinique ?
Lien avec Médiapart du 16/04/2020 :
Enfin, le même jour, un confrère urgentiste de Paris, le Dr MARCIANO, précise l’intérêt de prescrire l’Azithromycine dès le début des symptômes ; il semble e« fficace chez 85% des patients Covid. » Lien du 16/04/2020 :
D’ores et déjà, des centaines de praticiens en clientèle ou en EHPAD prescrivent en priorité l’Azithromycine dès le diagnostic présumé de COVID-19, seul ou associé à des remèdes complémentaires. Avec l’avantage d’utiliser des remèdes autorisés, dont ils ont l’expérience, et qui sont peu coûteux.
Il faut s’attendre dans les semaines à venir à beaucoup de ’témoignages médicaux observationnels’ venant de la « base » du monde médical, qui permettront d’évaluer l’efficacité de cette stratégie thérapeutique.
Parmi ces observations, il serait intéressant d’avoir des retours de la part des praticiens qui utilisent l’AROMATHERAPIE. En effet, plusieurs Huiles Essentielles majeures ayant été étudiées pharmacologiquement comme les HE du TEA TREE, du RAVINTSARA, de l’EUCALYPTUS GLOBULUS, de l’ORIGAN COMPACT, de la CANNELLE de CEYLAN... ont des propriétés antibactériennes puissantes, et antivirales ; beaucoup de leurs composants sont anti-inflammatoires, dont certains sont anti-TNF-α ce qui pourrait être une piste précieuse lorsqu’on apprend que cette cytokine est l’une des plus impliquées dans le « cytokin storm », l’orage des cytokines, qui déclenche une inflammation aiguë alvéolaire fatale.
L’auteur de cet article met à disposition une étude sur 7 PLANTES ANTIVIRALES indiquées sur les Virus Grippaux, dont deux Le SUREAU (Baies) et l’EUCALYPTUS POURPRE (HE) ont une action documentée antivirale sur certains Coronavirus.
http://www.medicaunaplanta.com/ecrire/?exec=article&id_article=93
5/ FONDEMENTS pharmacologiques de l’iNTERÊT des MACROLIDES,
et en particulier de l’ AZITHROMYCINE pour les patients infectés par le COVID-19
Il a semblé opportun, pour conforter ceux qui, s’inspirant du protocole suggéré par le Pr RAOULT, ont sélectionné l’AZITHROMYCINE comme Macrolide privilégié pour leurs prescriptions chez les patients COVID-19, de rechercher les arguments scientifiques validant ce choix.
Le plus ancien article retrouvé de travaux sur les Macrolides à la recherche d’une action antivirale de cette famille d’Antibiotiques est celui d’une équipe Japonaise de l’Université de Tokyo. Celle-ci découvrit parmi un panel d’antibiotiques que 2 seulement l’Erythromycine et la Clarithromycine diminuaient le niveau d’ARNm (l’ARN messager du virus qui assure sa réplication), et également d’Interleukine IL-6 qui est une cytokine pro-inflammatoire. Ces chercheurs suggéraient que ces Macrolides antagonisaient l’expression des cytokines dans les cellules humaines, ce qui pouvait expliquer leur efficacité dans des pathologies inflammatoires des voies aériennes (TAKIZAWA, 1995).
Cette même équipe montrait dans la foulée que l’Erythromycine modulait aussi l’expression de l’Interleukine IL-8 (TAKIZAWA, 1997)...
puis supprimait le Facteur nucléaire NF-kappaB (DESAKI, 2000).
Ultérieurement, il fut mis en évidence que, sur des cultures cellulaires d’épithélium trachéal humain, l’Erythromycine inhibait l’infection à Rhinovirus. Ce Rhinovirus est responsable de plus de 50%, et selon certains auteurs jusqu’à 80%, des rhumes, rhino-pharyngites, pharyngo-trachéites et trachéo-bronchites saisonnières qui sévissent dans les pays tempérés depuis l’automne jusqu’à la sortie de l’hiver. Ces pathologies évoluent volontiers en rhino-sinusites, otites, et broncho-pneumopathies. Cette équipe a montré que la réduction de l’infectivité de ces Rhinovirus était due à une diminution de la molécule d’adhésion intercellulaire ICAM-1, et en bloquant l’entrée de l’ARN viral dans les endosomes. Mais ces chercheurs ont également confirmé que l’Erythromycine agissait en modulant l’inflammation des voies aériennes, en réduisant la production de cytokines pro-inflammatoires comme les Interleukines (IL-β, IL-6, IL-8), et le TNF-α. (SUZUKI, 2002).
Les Macrolides (Azithromycine, Clarithromycine, Dirithromycine, Erythromycine, Roxithromycine, Télithromycine) possèdent incontestablement mais de façon variable des propriétés antivirales : sur les Rhinovirus ; sur le Virus respiratoire syncytial (effet discuté) ; sur les Virus grippaux Influenza, seulement à un stade tardif. En réalité, une grande partie de leurs effets bénéfiques cliniques, in vivo en expérimentation animale, comme chez l’homme, proviendrait de leurs effets anti-inflammatoires et immunomodulateurs (MIN, 2012) et (ZAROGOULIDIS, 2012).
Cette double action a été vérifiée pour la Clarithromycine qui inhibe les Virus Influenza de type A saisonniers dans des cellules épithéliales humaines des voies aériennes. Le développement de Virus Influenza A (H3N2) est inhibé, avec une baisse de l’ARN viral dans les cellules. Mais, est constatée aussi une baisse de la libération de Cytokines IL-1 et IL-6, ainsi qu’une baisse du Facteur Nucléaire NF-kB. Enfin, ce macrolide élève le PH (c’est-à-dire alcalinise le milieu) dans les endosomes (YAMAHA, 2010).
L’Erythromycine (estolate) inhibe in vitro en cultures cellulaires et in vivo chez la souris le Virus Zika ; il empêche son entrée dans les cellules en endommageant l’intégrité de la membrane virale, ce qui crée une perte de son infectivité.
Suite à cette découverte, des recherches ultérieures ont montré un effet inhibiteur contre les Virus de la Dengue et de la Fièvre Jaune. Ces 3 virus (Zika, Dengue, et Fièvre jaune) appartiennent à la même famille des Flavivirus, des virus à ARN (WANG, 2019).
L’Azithromycine, elle aussi, est capable de réduire le degré d’infection de cellules de Glioblastome (Astrocytome) humain par le Virus du Zika. L’Azithromycine associé au Sofosbuvir, un antiviral, réduisent la proportion de cellules infectées à moins de 5%. L’Azithromycine étant bien toléré par la femme enceinte, il pourrait contribuer à prévenir les altérations cérébrales du foetus dues au Zika (IANNETTA, 2017).
Ces travaux sont corroborés par une autre étude qui montre que l’Azithromycine supprime, in vitro, l’infection virale à Virus Zika en ciblant un stade avancé du cycle du virus ; par ailleurs il régule à la hausse les Interférons de type I et III. Cela pourrait lui conférer un potentiel thérapeutique anti-Zika afin de prévenir la micro-encéphalie congénitale (LI, 2019)
L’Azithromycine inhibe le développement des Rhinovirus ayant infectés des cellules épithéliales bronchiques. En outre, il active des Interférons (dont l’ INF-β) Cet effet antiviral et cette stimulation immunitaire expliquent qu’il soit particulièrement efficace sur les poussées d’exacerbation d’asthme causées par les Rhinovirus à environ 60% des cas (GIELEN, 2010).
Cette double propriété, antivirale et d’augmentation de l’ Interféron IFN-β, en plus de son action antibiotique, explique aussi qu’il soit un des rares remèdes efficaces sur les poussées infectieuses broncho-pulmonaires des patients atteints de « fibrose kystique » (Mucoviscidose) (SCHÖGLER, 2015).
De même, l’Azithromycine décroît la charge virale des cellules infectées prélevées chez les patients ayant une BPCO (Broncho-pneumopathie chronique obstructive) . Et il augmente les Interférons de type I (IFN-β ) et de type III (IFN-λ1) dans les cellules infectées, mais aussi dans les cellules non-infectées (MENZEL, 2016).
En CONCLUSION :
L’AZITHROMYCINE, parmi la famille des Macrolides, est un des mieux placés quant à ses propriétés antivirales avec l’Erythromycine dont il est un dérivé, mais avec une meilleure couverture nycthémérale du fait de sa longue demi-vie. Il mérite d’être testé sur la famille des Coronavirus.
Quoiqu’il en soit, plusieurs auteurs considèrent que son efficacité clinique reconnue dans les infections ORL et broncho-pulmonaires tient autant à ses propriétés anti-inflammatoires par réduction des cytokines et à un effet immunomodulateur passant par une augmentation des Interférons, que par son effet antibiotique et antiviral (ZAROGOULIDIS, 2012).
Ces belles propriétés conjuguées semblent bien pouvoir s’appliquer aux infections broncho-pulmonaires déclenchées par le Coronavirus COVID-19, dont le largage de cytokines est la principale cause inflammatoire alvéolaire asphyxiante.
Note : l’auteur déclare n’avoir aucun conflit d’intérêt du fait d’un quelconque relation avec une firme pharmaceutique, ni être lié à aucun organisme particulier à but commercial.
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